ホスホン酸誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用

专利摘要:
本発明は、ホスホン酸モチーフを含む２−フェニル−ピリミジン誘導体、及びヒト又は他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管並びに脳血管の疾患又は血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、これらの化合物の使用に関する。 なし
公开号:JP2011505352A
申请号:JP2010535498
申请日:2008-11-28
公开日:2011-02-24
发明作者:キャロッフ エヴァ；メイヤー エマニュエル；ヒルパート クルト；レンネベルグ ドルテ；ウブラー フランシス
申请人:アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ；
IPC主号:C07F9-6558

专利说明:

[0001] 発明の分野
本発明は、特定のホスホン酸誘導体、及びヒト又は他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管並びに脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。]
背景技術

[0002] 止血は血管系における血液の流動性を維持するための自然平衡であると考えられ、血管の傷害による過剰な血液損失を、固形の血餅を急速に形成することにより防ぐ。血管損傷後、血管の収縮と血小板粘着が急速に起こり、続いて血小板の凝集、凝固カスケードの活性化が起こり、最後に線溶系の活性化も起こる。止血異常は過剰の出血及び血栓症を招き、いずれも生命に関わる状態である。]
[0003] 一連の抗血小板剤が過去数年以上前から、異なる作用メカニズムに基づいて開発されてきた。抗血小板療法において最も広く使用される薬剤はアスピリンであるが、これはシクロオキシゲナーゼ−１を不可逆的に阻害し、それによってトロンボキサン経路に影響を及ぼす。必ずしも最適の効果を示すわけではないが、アスピリンによる治療は標準的療法であり、これに対し新しい治療剤が比較され、評価される。]
[0004] ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモール及びシロスタゾール並びにビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）のような他の薬剤が市販されているが、そのような薬剤として要求される全ての好ましい特徴を示していない。静脈投与でき、血小板凝集を阻止する３種の有力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤（アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプティフィバタイド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、及びチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ））が市場で利用可能である。そのほか、いくつかの経口活性なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（例えば、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）又はオルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ））はこれまでのところ臨床的開発に成功していない。]
[0005] アデノシン５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）が血小板活性化と凝集における主要なメディエーターであり、２つの血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２と干渉する。]
[0006] 血小板ＡＤＰ受容体の拮抗剤が知られており、血小板凝集を阻害し、抗血栓作用を示す。これまでに知られている最も効果的な拮抗剤は、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びＣＳ−７４７のようなチエノピリジン類であり、臨床的に抗血栓剤として使用されてきた。これらの薬剤は、それらの活性な代謝物によって、不可逆的にＡＤＰ受容体のサブタイプＰ２Ｙ１２を阻害する。]
[0007] ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ（カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））又はＡＺＤ６１４０のようないくつかのＰ２Ｙ１２拮抗剤は第ＩＩ相臨床研究の段階に達している。これらの阻害剤は、選択的血小板ＡＤＰ受容体拮抗剤であり、ＡＤＰ−依存性血小板凝集を阻害し、インビボで有効である。]
[0008] ピペラジノ−カルボニルメチルアミノカルボニル−ナフチル又は−キノリル誘導体が、ＡＤＰ受容体拮抗剤として、国際公開公報第０２／０９８８５６号及び国際公開公報第２００４／０５２３６６号に記載されている。]
[0009] 国際公開公報第２００６／１１４７７４号は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての２−フェニル−４−（カルボニルメチルアミノカルボニル）−ピリミジン誘導体を記述する。しかしながら、これらの化合物は、いかなるホスホン酸又はホスホネートモチーフも含まない。]
[0010] 発明者らは、本発明のホスホン酸誘導体が、驚くべきことに、以前から当業者に知られている対応するカルボン酸誘導体と比較して、著しく改善された生物活性を示すことを見出した。]
[0011] 以下に、本発明の種々の態様を記載する。
１）本発明は、第一に式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。]
[0012] ]
[0013] 式中
Ｒ１は、未置換であるか、又は、１〜３個の置換基によって置換された（好ましくは、未置換であるか、又は、１又は２個の置換基によって置換された、より好ましくは未置換であるか、又は、１個の置換基によって置換された、そして最も好ましくは未置換の）フェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され；
Ｗは結合を表し、かつＲ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子と共に４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−（Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表す。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−（Ｒｙは水素又はアルキルを表す。）から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし；
又はＷは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子と共にイミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよく；
Ｒａは、水素又はメチルを表し；
Ｒｂは、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、アルコキシを表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し、Ｖは結合を表し、かつｍは０を表すか；又は
ｎは、０又は１を表し、Ｖはフェニルを表し、かつｍは０を表すか；又は
ｎは１を表し、Ｖはフェニルを表し、かつｍは１を表し；
Ｒ５とＲ８は同一であり、それぞれヒドロキシ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は基−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
Ｒ５はヒドロキシ又は未置換のフェニルオキシを表し、かつＲ８は、基−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８は下記の構造から選択される基を表し、]
[0014] ]
[0015] ]
[0016] （式中、矢印は、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す。）；
ｑは、１又は２を表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は未置換の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、未置換のフェニル又は未置換のベンジルを表し；
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す。]
[0017] 式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。]
[0018] 式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤である。したがって、それらは治療法（併用療法を含む）に有用であり、血小板活性化、凝集、及び脱顆粒の阻害剤として、血小板乖離の促進剤として、又は抗血栓剤として広く使用される。]
[0019] 以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。]
[0020] 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を、より好ましくはフッ素を表す。]
[0021] −「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせの場合も、１から７個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル又はイソ−ヘプチル）、そしてより好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。好ましいアルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。]
[0022] −「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせの場合も、１から６個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又はイソ−ヘキシルオキシ）、そして好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。好ましいアルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。]
[0023] −本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個の水素原子がヒドロキシ（すなわち、−ＯＨ）基で置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、１−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ブチル、４−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ペンチル及び３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル（そして好ましくは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−ブチル）を含むが、これらに限定されるものではない。]
[0024] −本明細書で用いる「アルコキシアルキル」という用語は、１個の水素原子が本明細書で定義したアルコキシ基で置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。アルコキシアルキル基の例は、３−メトキシ−プロピル、メトキシメチル及び２−メトキシ−エチル（そして特にメトキシメチル及び２−メトキシ−エチル）を含むが、これらに限定されるものではない。同様に、「アルコキシメチル」という用語は、例えば、メトキシメチル又は２−メトキシ−エチルを意味する。]
[0025] −本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、未置換であるか、又は１個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル（好ましくはメトキシメチル又はエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル）又はアルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ、そしてより好ましくはメトキシ）で置換された、３〜７個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル及び２−メトキシメチル−シクロプロピル（特に、シクロプロピル、２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル及び２−メトキシメチル−シクロプロピル）を含むが、これらに限定されるものではない。]
[0026] −「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、１個の水素原子が、アルコキシカルボニル基、すなわち、それ自体が本明細書で定義したアルコキシ基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキル基の代表的な例は、２−エトキシカルボニル−エチル及び２−メトキシカルボニル−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。]
[0027] −「カルボキシアルキル」という用語は、１個の水素原子がカルボキシ基によって（すなわち、−ＣＯＯＨによって）置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。カルボキシアルキル基の代表的な例は、２−カルボキシ−エチル及び３−カルボキシ−プロピルを含むが、これらに限定されるものではない。]
[0028] −「アリール」という用語は、６から１４個の炭素環原子、そして好ましくは６から１０個の炭素環原子を持つ、１、２又は３環の芳香族環状基、例えば、フェニル又はナフチル基（そして特に、フェニル基）を意味する。ここで定義されるいずれのアリール基（特に、いずれのフェニル基）も、未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される、１、２若しくはそれ以上の置換基（好ましくは、１から３個の置換基、より好ましくは１又は２個の置換基、そして特に１個の置換基）で置換されていてもよい。アリール基の具体的な例は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル及び２，４−ジメチルフェニル（好ましくは、フェニル及び４−メトキシフェニル）である。]
[0029] −本明細書で用いられる「アラルキル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、親分子部分にアルキル基を介して結合するアリール基を表すが、ここで、当該アリール基は未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。アラルキル基の代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル及び２−ナフス−２−イルエチル（２−naphth−２−ylethyl）を含むが、これらに限定されるものではない。好ましいアラルキル基はフェニルアルキル基である。]
[0030] −本明細書で用いられる「フェニルアルキル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、親分子部分にアルキル基を介して結合する未置換のフェニル基を表す。フェニルアルキル基の代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくはベンジルである。]
[0031] −本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単独でも、組み合わせにおいても、少なくとも１個の環が、窒素、酸素及び硫黄から成る群より独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、１４個までの環原子を含む単環、二環又は三環式芳香環系を意味する；加えて、「ヘテロアリール」という用語はまた、１−オキシ−ピリジニル基をも意味する。ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される１〜３個の置換基（好ましくは、１〜２個の置換基、そしてより好ましくは、１個の置換基）によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基の代表的な例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、１−オキシ−４−ピリジニル、１−オキシ−３−ピリジニル、１−オキシ−２−ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニル（好ましくは、チエニル、ピラゾリル及び４−メチル−ピラゾリル）を含むが、これらに限定されるものではない。]
[0032] −本明細書で用いられる「単環式ヘテロアリール」という用語は、５又は６個の環原子を含み、うち１又は２個がＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、単環式芳香環系を意味する。単環式ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される１〜２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）によって置換されていてもよい。単環式ヘテロアリール基の代表的な例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル及びピリミジニルを含むが、これらに限定されるものではない。]
[0033] −本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員の未置換の飽和単環基を意味するが、（ｉ）ヘテロシクリル基は、分子の残りに窒素原子により結合しないこと、（ｉｉ）３〜４員のヘテロシクリル基は、窒素原子を唯一のヘテロ原子として含むこと、そして（ｉｉｉ）ヘテロシクリル基は２個の硫黄原子を含まないことが理解されるべきである。ヘテロシクリル基の硫黄原子は、例えば、スルホキシド又はスルホニルのような酸化形態であってもよい。ヘテロシクリル基の代表的な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル（好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル）を含むが、これらに限定されるものではない。]
[0034] 本特許出願においては、置換基又は基に対して、可変的に結合された結合（ｂｏｎｄ）が使用されるかもしれない。そのような場合には、置換基又は基が、可変的に結合された結合（ｂｏｎｄ）が書き込まれた結合（ｂｏｎｄ）によって結びつけられているいずれかの原子に結合していることを意味する。例えば、下記の化合物は、２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルか３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステルのいずれかである。]
[0035] ]
[0036] さらに、以下の段落では、種々の他の用語を定義をする。当該定義は、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、明細書及び請求の範囲を通して一律に適用される。]
[0037] 「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。“Salt selection forbasicdrugs”、AInt．J．Pharm．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。]
[0038] 本明細書で用いられる「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。]
[0039] 温度に関して使用されていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「およそ」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。]
[0040] ２） 特に、本発明は、式ＩＣＥの化合物でもある式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。]
[0041] ]
[0042] 式中、
Ｒ１はフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、又は１個のハロゲン、メチル若しくはトリフルオロメチルにより置換され；
Ｗは結合を表し、かつＲ２はアルキル、ヒドロキシアルキル（特に３−ヒドロキシ−ブチル）、アルコキシアルキル（特に３−メトキシ−プロピル）、１個のヒドロキシメチル若しくはアルコキシメチル（好ましくは、メトキシメチル若しくはエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル）に置換されていてもよい、３〜７個の炭素原子（好ましくは３〜６個、より好ましくは３〜５個の炭素原子、そして最も好ましくは３個の炭素原子）を持つシクロアルキル基、未置換であるか、若しくは１個のアルコキシにより置換されたフェニル基、又は未置換の単環式ヘテロアリール基を表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２はアルキル（特にメチル）、シクロアルキル（特にシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（特に２−ヒドロキシエチル）又はヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）を表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル［特に２−（エトキシカルボニル）−エチル］、カルボキシアルキル（特に２−カルボキシ−エチル）、ヒドロキシアルキル（特に２−ヒドロキシ−エチル）、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）、シクロアルキル（特にシクロプロピル）、フェニル又はフェニルアルキル（特にベンジル）を表し、かつＲ３は水素又はアルキル（特にメチル）を表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員（好ましくは４〜６員）のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル（特にメトキシメチル）又はアルコキシ（特にメトキシ）を表し、そしてＲｙは、アルキル（特にメチル）を表すか；
又は、Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、未置換であるか、又は１個のアルキル基により（特にメチル基により）置換されていてもよいピラゾリル環を形成し；
Ｒａは水素又はメチルを表し；
Ｒ４はアルコキシ（好ましくはエトキシ又はｎ−ブトキシ）を表し；
ｎは０、１、２又は３を表し、Ｖは結合を表し、そしてｍは０を表すか；又は
ｎは０又は１を表し、Ｖはフェニルを表し、そしてｍは０を表すか；又は
ｎは１を表し、Ｖはフェニルを表し、そしてｍは１を表し；
Ｒ５及びＲ８は同一で、それぞれヒドロキシ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は基−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
Ｒ５はヒドロキシを表し、かつＲ８は、基−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表すか；又は
Ｒ５は、未置換のフェニルオキシを表し、かつＲ８は、基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８は、下記の構造から選択される基を表し、]
[0043] ]
[0044] ]
[0045] （式中、矢印は、式ＩＣＥの化合物の残りの部分への結合点を示す。）；
ｑは２を表し；
Ｒ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（好ましくは水素又はメチル）を表し；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は未置換の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ１０は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、未置換のフェニル又は未置換のベンジルを表し；
Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す。]
[0046] ３） 好ましい態様に従えば、本発明は、式ＩＰの化合物でもある式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。]
[0047] ]
[0048] 式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基により任意に置換された（好ましくは、１又は２個の置換基により任意に置換された、そしてより好ましくは１個の置換基により任意に置換された）フェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２はアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表し；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよく；
Ｒａは水素又はメチルを表し；
Ｒｂは水素又はメチルを表し；
Ｒ４はアルコキシを表し；
ｎは０、１又は２を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、又はＲ６が水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、かつＲ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す。]
[0049] ４） 特に、本発明は、式ＩＣＥＰの化合物でもある式ＩＰの化合物及び式ＩＣＥＰの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。]
[0050] ]
[0051] 式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された（そして好ましくはハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される１又は２個の置換基により任意に置換された、特に１個のハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルにより任意に置換された）フェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、１個のアルコキシにより任意に置換されたフェニル基、又は未置換の単環式ヘテロアリール基を表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２はアルキル（特にメチル）又はヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）を表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、フェニル若しくはフェニルアルキル、又は、１個のヒドロキシメチル又はアルコキシメチル（好ましくはメトキシメチル又はエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル）により置換されていてもよい、３〜７個の炭素原子を持つ（好ましくは３〜６個、そしてより好ましくは３〜５個の炭素原子を持つ）シクロアルキル基を表し、かつＲ３は水素又はアルキル（そして特に水素又はメチル）を表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員の（そして特に５〜６員の）のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はアルコキシ（特にメトキシ）を表し、Ｒｙはアルキル（特にメチル）を表し；
又は、Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、アルキル基（特にメチル基）によって置換されていてもよいピラゾリル環を形成し；
Ｒａは水素又はメチルを表し；
Ｒｂは水素を表し；
Ｒ４はアルコキシを表し；
ｎは０、１又は２を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、又は、Ｒ６が水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、かつＲ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す。]
[0052] ５） 好ましくは、上記態様１）又は２）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、式ＩＳＴ１の化合物でもあり、かつ下記の立体化学を持つような化合物又はその塩である。]
[0053] ]
[0054] ６） 本発明の別の好ましい態様によれば、態様１）又は２）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが１又は３を表す式ＩＳＴ２の化合物でもあり、かつ下記の立体化学を持つような化合物又はその塩である。]
[0055] ]
[0056] ７） 本発明の好ましい態様の１つによれば、態様１）、２）又は５）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖが結合を表すような化合物又はその塩である。]
[0057] ８） 本発明の別の好ましい態様によれば、態様１）、２）又は５）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖがフェニルを表すような化合物又はその塩である。]
[0058] ９） 本発明の好ましい態様によれば、態様１）、２）、５）又は７）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖが結合を表す場合には、ｍが０を表し、そしてｎが１、２又は３を表すような化合物又はその塩である。]
[0059] １０） 本発明の好ましい態様によれば、態様１）、２）、５）又は８）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖがフェニルを表す場合には、ｍが０を表し、そしてｎが０又は１を表すような化合物又はその塩である。]
[0060] １１） 本発明の好ましい態様によれば、態様１）、２）、５）又は８）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｖがフェニルを表す場合には、ｍが１を表し、そしてｎが１を表すような化合物又はその塩である。]
[0061] １２） 本発明の好ましい態様によれば、態様１）、２）、５）、７）又は９）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが２を表し、Ｖが結合を表し、かつｍが０を表す場合には、Ｒ４が（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、特に直鎖（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、そしてとりわけｎ−ブトキシを表すような化合物又はその塩である。]
[0062] １３） 本発明の好ましい態様の１つによれば、上記態様３）又は４）に定義した式ＩＰの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが２を表す場合には、Ｒ４が（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、特に直鎖（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、そしてとりわけｎ−ブトキシを表すような化合物又はその塩である。]
[0063] １４） 本発明の特定の態様の１つによれば、態様１）〜５）、７）、８）又は１０）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが０を表すような化合物又はその塩である。]
[0064] １５） 本発明の別の特定の態様によれば、態様１）〜１１）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが１を表すような化合物又はその塩である。]
[0065] １６） 本発明のさらに別の特定の態様によれば、態様１）〜５）、７）、９）又は１２）〜１３）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが２を表すような化合物又はその塩である。]
[0066] １７） 本発明のさらに別の特定の態様によれば、上記態様３）又は４）に定義した式ＩＰの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが２を表すような化合物又はその塩である。]
[0067] １８） 本発明のさらに別の特定の態様によれば、態様１）、２）、５）、６）、７）又は９）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが３を表すような化合物又はその塩である。]
[0068] １９） 好ましくは、上記態様１）〜１８）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４が（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、特に直鎖（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、そしてとりわけｎ−ブトキシを表すような化合物又はその塩である。]
[0069] ２０） 好ましくは、上記態様１７）に定義した式ＩＰの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４が（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、特に直鎖（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、そしてとりわけｎ−ブトキシを表すような化合物又はその塩である。]
[0070] ２１） 好ましくは、上記態様１７）又は２０）に定義した式ＩＰの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、下記の立体化学を持つような化合物又はその塩である。]
[0071] ]
[0072] ２２） 好ましくは、上記態様１）〜２１）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が、１個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより任意に置換されたフェニル（特に、１個のハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルにより任意に置換されたフェニル、そして特に、１個のフッ素、メチル又はトリフルオロメチルにより任意に置換されたフェニル）を表すような化合物又はその塩である。]
[0073] ２３） より好ましくは、上記態様１）〜２２）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が未置換のフェニルを表すような化合物又はその塩である。]
[0074] ２４） 本発明の変形の１つによれば、上記態様１）〜２３）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが結合を表すような化合物又はその塩である。]
[0075] ２５） 好ましくは、上記態様２４）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２がアルキル（特にメチル及びイソプロピル、そして特にメチル）、ヒドロキシアルキル（特に３−ヒドロキシ−ブチル）、アルコキシアルキル（特に３−メトキシ−プロピル）、シクロアルキル（特に、１個のヒドロキシメチル若しくはアルコキシメチルにより任意に置換されたシクロプロピル）、１個のアルコキシにより任意に置換されたフェニル基、又は未置換の単環式ヘテロアリール基（特にチオフェン−３−イル）を表すような化合物又はその塩である。]
[0076] ２６） より好ましくは、上記態様２５）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はシクロアルキル（特に、１個のアルコキシメチル又はアルコキシにより任意に置換されたシクロプロピル、そしてとりわけ１個のアルコキシメチルにより任意に置換されたシクロプロピル）を表すような化合物又はその塩である。]
[0077] ２７） 本発明の別の変形によれば、上記態様１）、２）、５）〜１２）、１４）〜１６）、１８）〜２０）、２２）又は２３）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−Ｏ−を表し、かつＲ２がアルキル（特にメチル）、シクロアルキル（特にシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（特に２−ヒドロキシエチル）又はヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）を表すような化合物又はその塩である。]
[0078] ２８） 本発明の別の変形によれば、上記態様１）〜２３）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−Ｏ−を表すような化合物又はその塩である。]
[0079] ２９） 好ましくは、上記態様２８）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２がメチル又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、そして特にヘテロシクリル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）を表すような化合物又はその塩である。]
[0080] ３０） 本発明のさらなる変形によれば、上記態様１）、３）又は５）〜２３）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール若しくはアラルキルを表し、かつＲ３が水素若しくはアルキルを表すような、又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル若しくはアルコキシを表し、そしてＲｙは水素若しくはアルキルを表すような、又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル若しくは１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよいような化合物又はその塩である。]
[0081] ３１） 本発明のさらなる変形によれば、上記態様１）〜３）又は５）〜２３）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニルアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表すか；又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員（好ましくは４〜６員）のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシ（特にメトキシ）を表し、そしてＲｙはアルキル（特にメチル）を表し、又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、未置換であるか、又は１個のアルキル基によって（特にメチルによって）置換されていてもよいピラゾリル環を形成するような化合物又はその塩である。]
[0082] ３２） 当該さらなる変形の亜変形の１つによれば、上記態様３０）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキル（特に水素又はメチル）を表すような化合物又はその塩である。]
[0083] ３３） 好ましくは、上記態様３１）又は３２）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はフェニルアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキル（特に水素又はメチル）を表すような化合物又はその塩である。]
[0084] ３４） より好ましくは、上記態様３１）又は３２）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はフェニルアルキル（そして特にメチル、エチル、イソ−プロピル、２−エトキシカルボニル−エチル、２−カルボキシ−エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−エチル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロプロピル又はベンジル）を表し、かつＲ３が水素又はメチル（そして特に水素）を表すような化合物又はその塩である。]
[0085] ３５） 当該さらなる変形の別の亜変形によれば、上記態様３０）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキル（特に水素又はメチル）を表すような化合物又はその塩である。]
[0086] ３６） 好ましくは、上記態様３１）又は３５）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員の（そして特に４〜６員の、そして特に５〜６員の）ヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシ（そして特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はアルコキシ）を表し、そしてＲｙはアルキル（特にメチル）を表すような化合物又はその塩である。]
[0087] ３７） より好ましくは、上記態様３１）又は３５）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜６員の（そして特に５〜６員の）ヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はメトキシ（特にヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシ）を表し、そしてＲｙはメチルを表すような、（そして特に、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、３−メトキシメチル−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルを形成するような、そして特に、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルをけいせいするような）化合物又はその塩である。]
[0088] ３８） 当該さらなる変形のさらに別の亜変形によれば、上記態様３０）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環がアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよいような化合物又はその塩である。]
[0089] ３９） 好ましくは、上記態様３１）又は３８）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、メチル基によって置換されていてもよいピラゾリル環（そして特に、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、ピラゾール−１−イル又は４−メチル−ピラゾール−１−イルを形成するような）化合物又はその塩である。]
[0090] ４０） さらに、上記態様１）〜１１）、１４）〜１８）又は２１）〜３９）の１つに定義した式Ｉの化合物（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、好ましくは、Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、特に直鎖（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、とりわけエトキシ又はｎ−ブトキシを表すような化合物である。]
[0091] ４１） 態様４０）の好ましい変形によれば、式Ｉの化合物（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４はエトキシを表すような化合物である。]
[0092] ４２） 態様４０）の別の好ましい変形によれば、上記態様１）〜３９）の１つに定義した式Ｉの化合物（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４がｎ−ブトキシを表すような化合物である。]
[0093] ４３） 本発明の主態様の１つは、式ＩＰＤの化合物でもある、態様３）に定義した式ＩＰの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。]
[0094] ]
[0095] 式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される、１〜３個の置換基により任意に置換された（好ましくは、１又は２個の置換基により任意に置換された、そしてより好ましくは１個の置換基により任意に置換された）フェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＷは−Ｏ−を表し、かつＲ２はアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表し；
又はＷは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環は、アルキル基によって（特に、メチル基によって）置換されていてもよく；
Ｒａは水素又はメチルを表し；
Ｒｂは水素又はメチルを表し；
Ｒ４はアルコキシを表し；
ｎは０、１又は２を表す。]
[0096] ４４） 本発明の別の主態様は、式ＩＰ−ＰＤＧの化合物でもある、態様３）に定義した式ＩＰの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。]
[0097] ]
[0098] 式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される、１〜３個の置換基により任意に置換された（好ましくは、１又は２個の置換基により任意に置換された、そしてより好ましくは１個の置換基により任意に置換された）フェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＷは−Ｏ−を表し、かつＲ２はアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表し；
又は、Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよく；
Ｒａは水素又はメチルを表し；
Ｒｂは水素又はメチルを表し；
Ｒ４はアルコキシを表し；
ｎは０、１又は２を表し；
Ｒ５は、Ｒ６が水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す。]
[0099] ４５） 好ましくは、上記態様４４）に定義した式ＩＰの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ６が水素を表すような（そして特に、Ｒ５が２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ又はイソブチリルオキシメトキシを表すような）化合物又はその塩である。]
[0100] ４６） 好ましい態様によれば、上記態様１）〜４３）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５と、存在する場合にはＲ８が同一であり、そしてヒドロキシを表すような化合物又はその塩である。]
[0101] ４７） 別の好ましい態様によれば、上記態様１）、２）、５）〜１２）、１４）〜１６）、１８）、１９）又は２２）〜４２）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５と、存在する場合にはＲ８が同一であり、そして、それぞれ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は基−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すような化合物又はその塩である。]
[0102] ４８） より好ましい態様によれば、上記態様４７）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５と、存在する場合にはＲ８が同一であり、そして、−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（そして最も好ましくは−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７）を表すような化合物又はその塩である。]
[0103] ４９） 別の好ましい態様によれば、上記態様４７）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５と、存在する場合にはＲ８が同一であり、そして−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７（そして最も好ましくは−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７）を表すような化合物又はその塩である。]
[0104] ５０） 別の好ましい態様によれば、上記態様４７）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５と、存在する場合にはＲ８が同一であり、そして−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すような化合物又はその塩である。]
[0105] ５１） さらに別の好ましい態様によれば、上記態様１）、２）、５）〜１２）、１４）〜１６）、１８）、１９）又は２２）〜４２）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５がヒドロキシを表し、かつＲ８が基−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９（そして特に、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）を表すような化合物又はその塩である。]
[0106] ５２） さらに別の好ましい態様によれば、上記態様１）、２）、５）〜１２）、１４）〜１６）、１８）、１９）又は２２）〜４２）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５が未置換のフェニルオキシを表し、かつＲ８が基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９（そして特に、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）を表すような化合物又はその塩である。]
[0107] ５３） さらに別の好ましい態様によれば、上記態様１）、２）、５）〜１２）、１４）〜１６）、１８）、１９）又は２２）〜４２）のいずれか１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８が、下記の構造から選択される基を表すような化合物又はその塩である。]
[0108] ]
[0109] 式中、矢印は、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示し、ｑは１又は２（そして好ましくは２）を表し、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくはメチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を表し、そしてＲ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す。]
[0110] ５４） 本発明の別の好ましい態様は、
Ｒ１がフェニルを表し；
Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、５員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−基を１より多く含まないものとし、ここでＲｘはアルコキシを表し（そして好ましくは、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル基を形成し）；
Ｒａが水素を表し；
Ｒｂが水素を表し；
Ｒ４がアルコキシを表し；
ｎが１又は２を表し、Ｖが結合を表し、そしてｍが０を表し；
Ｒ５とＲ８は同一で、それぞれ基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７又は基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又は
Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８が、下記の構造から選択される基を表し、]
[0111] ]
[0112] （式中、矢印は、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す。）；
ｑが２を表し；
Ｒ６が水素を表し；
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ１０が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は未置換のフェニルを表す。]
[0113] 態様１）〜４）に定義した式Ｉの下記の化合物及びそれらの塩（特に薬学的に許容される塩）が特に好ましい：
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−ホスホノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−エチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−（｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−［ビス−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−（ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−｛ビス−［（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシ］−ホスホリル｝−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−｛ビス−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシ］−ホスホリル｝−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−イソブチリルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−プロピオニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−ホスホノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
ここで、上記の化合物の立体中心の配置が明示的に示されていない場合には、絶対（Ｒ）−配置にあっても、絶対（Ｓ）−配置にあってもよいものとする。]
[0114] ５６） 態様１）又は２）に定義した式Ｉのさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシメチル−アゼチジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（２−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−３−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−オキソー４−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル−ホスホン酸ジアミド；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−プロピオニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（メトキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニルプロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−プロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−メトキシカルボニルフェニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（プロピルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（イソプロピルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−エトキシカルボニル−プロプ（prop）−２−イル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−メトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−エチルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−イソプロピルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ジフェノキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（５−メチル−２−オキソー［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（３−オキソー１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イルオキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチル］−Ｏ−フェニル−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸アミド；
４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー２λ５−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（８−イソプロピル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（８−メトキシ−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソー［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（アセトキシメトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
４−（（Ｓ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−３−［４−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−４−［２−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル−ホスホン酸 ジアミド；及び
４−（（Ｓ）−３−［４−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
並びにそれらの塩（特に薬学的に許容される塩）。ここで、上記の化合物の立体中心の配置
が明示的に示されていない場合には、絶対（Ｒ）−配置にあっても、絶対（Ｓ）−配置にあってもよいものとする。]
[0115] ５７） 本発明のさらなる目的は、医薬としての、上記態様１）〜５６）の１つに定義した、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である。]
[0116] 式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。]
[0117] ５８） 従って、本発明は、上記態様１）〜５６）の１つに従う少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。特に、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物及び１又は２以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。]
[0118] 医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えばRemington、The Science and Practice of Pharmacy、２１st Edition（２００５）、Part ５、“Pharmaceutical Manufacturing”［published by Lippincott Williams & Wilkinsにより出版］を参照されたい）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。]
[0119] ５９） 上記態様１）〜５６）に定義した式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、以下の目的に適している。]
[0120] −安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、塞栓症（動脈硬化合併症、特に塞栓性脳卒中を含む）、動脈血栓症（動脈硬化の一次動脈血栓性合併症、特に血栓性脳卒中を含む）、静脈血栓症（特に、深部静脈血栓症）、血管損傷又は炎症（脈管炎、動脈炎及び糸球体腎炎を含む）による２次的血栓症、肝内性肝静脈閉塞症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓の有無を問わない心筋梗塞、骨髄増殖性疾患、血小板血症、鎌状赤血球病、炎症性大腸炎、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群を含む疾患の治療又は予防；
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇／子癇の予防；
−ある種の手術方法（特に血管形成のような冠血行再建術（ＰＴＣＡ）、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置）又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防；
−移植器官拒絶の予防。]
[0121] ６０） 従って、本発明の特定の目的は、上記態様１）〜５６）の１つに定義した式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はその薬学的に許容される塩を、上記態様５９）に掲げた使用のための医薬を製造するために、及び一般に血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するために使用することである。]
[0122] ６１） より一般的には、本発明は、上記態様１）〜５６）の１つに定義した式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、血管閉塞性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用、並びに、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物の、ヒト又は他の哺乳類の血栓症を含む、末梢血管疾患、内臓血管疾患、肝血管疾患、腎血管疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患又は血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用に関する。]
[0123] ６２） 式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はその薬学的に許容される塩の、上記態様５９）の医薬の製造のための上記の使用の中で、心筋梗塞、動脈血栓症（特に血栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患及び安定狭心症、不安定狭心症の治療又は予防のための医薬の製造のために使用することが好まれる。]
[0124] ６３） 本発明は、さらに、上記態様１）〜５６）の１つに従う式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩の、血液製剤のインビトロでの保存（例えば、血小板濃縮物の保存）、体外血液の閉塞の予防、血液製剤処理機械（例えば、腎臓透析機又は血漿交換機）での閉塞の予防のための使用にも関する。]
[0125] ６４） 本発明は、また、上記態様１）〜５６）の１つに従う式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、上記態様５９）に記載の疾患の治療方法にも関する。]
[0126] 本明細書における、式Ｉ、ＩＣＥ、ＩＰ、ＩＣＥＰ、ＩＳＴ１、ＩＳＴ２、ＩＰＤ又はＩＰ−ＰＤＧの化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして、特に薬学的に許容される塩）をも指すものと理解されるべきである。式Ｉの化合物について示した好適性は、当然のことながら、式ＩＣＥの化合物、式ＩＰの化合物、式ＩＣＥＰの化合物、式ＩＳＴ１の化合物、式ＩＳＴ２の化合物、式ＩＰＤの化合物及び式ＩＰ−ＰＤＧの化合物、並びに式Ｉの、式ＩＣＥの、式ＩＰの、式ＩＣＥＰの、式ＩＳＴ１の、式ＩＳＴ２の、式ＩＰＤの又は式ＩＰ−ＰＤＧの化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物、又はこれらの化合物の疾病の治療のための医薬の製造のための使用においても同様に扱われる。]
[0127] 式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使用される：
Ａｃアセチル
ａｎｈ．無水
ａｑ．水性
Ｂｏｃ． ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ． 広域
Ｃｂｚベンジルオキシカルボニル
ＣＣカラムクロマトグラフィー
ｃＨｅｘ．シクロヘキサン
ｃｏｎｃ．濃縮された
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ（登録商標） Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ． ６１７９１−１２−６ の化合物
ＣＶカラム容積
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＣＭＣＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキシアミジン
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素
ＥＡ酢酸エチル
ＥＤＣＩＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｑ当量
Ｅｔ エチル
Ｆｍｏｃ Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔヘプタン
Ｈｅｘヘキサン
ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｓｅ Ｌ−ホモセリン
ＨＶ高度真空
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＣＰＢＡメタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅメチル
ｎ−ＢｕＬｉｎ−ブチルリチウム
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ｏｒｇ．有機
Ｐｄ／Ｃ炭素上パラジウム
ＰＥＧ４００分子量４００ ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール
ＰＧポリプロピレングリコール
Ｐｈフェニル
ＰｙＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ室温
ｓａｔ．飽和
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
Ｚ ベンジルオキシカルボニル]
[0128] 一般的製造ルート
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）（又は式ＩＣＥ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した反応のシークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、ｍ及びｑは、式（Ｉ）に対して定義された通りである。得られた化合物はまた、それ自体既知の方法でその薬学的に許容される塩に変換してもよい。]
[0129] 式Ｉの種々の化合物は、下記のスキーム１に要約した一般的ルートを用いて製造することができる。]
[0130] ]
[0131] 式ＩＤの化合物は、式ＩＩの化合物を、任意に水の存在下、ＴＨＦ、ＥＡ、ジオキサン又はＥｔ２Ｏ等の適宜な有機溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌにより、又はＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、トリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドにより処理することにより製造することができる。]
[0132] 式ＩＰＤＧの化合物（Ｒ５及びＲ８≠ＯＨ）は、適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭＣ）の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵ等の適切な溶媒中で、任意にＮａＩの存在下、そして好ましくは、４５と９０℃の間の温度にて、式ＩＤのホスホン酸と、式Ｘ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、Ｘ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、Ｘ−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９の適宜なハライド誘導体（Ｘは塩化物、臭化物又はヨウ化物である。）又は３−ブロモフタリドとの反応により製造することができる。]
[0133] また、式ＩＰＤＧの化合物（Ｒ５及び／又はＲ８≠ＯＨ）は、適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３）及び、２，２’−ジピリジルジスルフィドとＰＰｈ３の組み合わせのような試薬の活性化混合物の存在下、無水ピリジン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、約６０℃の温度にて、式ＩＤのホスホン酸と適宜な式ＮＨ２−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又はＮＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９のα−アミノ酸アルキルエステルとの反応により製造することができる。]
[0134] また、式ＩＰＤＧの化合物（Ｒ５及び／又はＲ８≠ＯＨ）は、縮合試薬（例えば、ＰｙＢＯＰ）及び適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくはＲＴと４５℃との間の温度にて、式ＩＤのホスホン酸と、適宜な式ＨＯ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９のアルコール、ＨＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、フェノール、ベンジルアルコール、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン、未置換であるか、若しくはフェニル環上で置換された２−ヒドロキシベンジルアルコール、未置換であるか、若しくはフェニル環上で置換された２−アミノベンジルアルコールとの反応により製造することができる。 また、Ｒ５がフェニルオキシを表し、かつＲ８が、式ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又はＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９の基を表す場合には、式ＩＰＤＧのそれぞれの化合物は、式のＩＤのそれぞれのホスホン酸を出発物質とする３工程の手順で製造することができる：]
[0135] １．縮合試薬（例えば、ＰｙＢＯＰ）と適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくはＲＴと４５℃との間の温度にて、フェノールとのカップリング反応を行う；]
[0136] ２．水と、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適切な有機溶媒との混合物中のＮａＯＨ等の標準的な条件を用いて、けん化反応を行う；そして最後に]
[0137] ３．適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３）、及び２，２’−ジピリジルジスルフィドとＰＰｈ３の組み合わせのような試薬の活性化混合物の存在下、無水ピリジン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、約６０℃の温度にて、式ＮＨ２−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又はＮＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９の適宜なα−アミノ酸アルキルエステルとのカップリング反応を行う。]
[0138] また、Ｒ５がヒドロキシを表し、かつＲ８が、基−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表す場合には、式ＩＰＤＧの化合物は、式ＩＤのそれぞれのホスホン酸を出発物質とする２工程の手順で製造することができる：
１．適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３）、及び２，２’−ジピリジルジスルフィドとＰＰｈ３の組み合わせのような試薬の活性化混合物の存在下、無水ピリジン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、約６０℃の温度にて、ベンジルアルコールとのカップリング反応を行い、モノ−ベンジル化中間体を得る；そして
２．適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭＣ）の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵ等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、４５と９０℃の間の温度にて、式Ｘ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９の適宜なハライド誘導体（Ｘは、塩化物、臭化物又はヨウ化物である。）と置換反応を行う。ベンジル基の開裂が同時に起こる。]
[0139] 種々の合成中間体の製造：
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記のスキーム２及びスキーム２ａに要約したルートを用いて製造することができる。]
[0140] ]
[0141] 式Ｖの化合物は、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、そしてＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中で、好ましくは、ＲＴ付近の温度にて、ＰｙＢＯＰ等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物とカップリングすることにより得ることができる（スキーム２）。]
[0142] 次いで、得られた式Ｖの中間体は、任意にＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの芳香族置換反応により、Ｗが−ＮＲ３−である式ＩＩの化合物に変換することができ、反応は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、そして好ましくはＲＴと７０℃の間にて行われる。]
[0143] 式Ｖの中間体はまた、ＮａＨ等の適切な塩基の存在下、式Ｒ２ＯＨのアルコールとの芳香族置換反応により、Ｗが−Ｏ−である式ＩＩの化合物に変換することもでき、反応は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近にて行われる。]
[0144] さらに、式Ｖの中間体は、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件を用いて、そして好ましくはボロン酸又はエステル誘導体、Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２を用いて、Ｋ３ＰＯ４又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の適切なパラジウム触媒の存在下、任意にトリフェニルホスフィン等の適切なリガンドの存在下、ジオキサン又はトルエン／ＥｔＯＨ混合物等の適切な溶媒中で、そして好ましくは８０℃と１００℃の間に加熱して、Ｒが水素又はアルキルである式Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２の試薬を用いて、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することができる。さらに、式Ｖの中間体はまた、式Ｒ２−ＳｎＢｕ３の試薬を用い、Ｓｔｉｌｌｅ反応の標準的な条件を用いて、そして好ましくはトリブチルスタナン誘導体、Ｒ２−ＳｎＢｕ３を用いて、適切なテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適切な触媒の存在下、トルエン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは約１１０℃に加熱して、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することができる。また、式Ｖの中間体はまた、式Ｒ２−ＭｇＢｒのマグネシウム誘導体を用いて、アセチルアセトナート鉄（ＩＩＩ）等の適切な鉄触媒の存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することもできる（Fuerstner A．ら、J．Am．Chem．Soc．、（２００２）、１３８５６−１３８６３）。]
[0145] また、式Ｖの中間体は、式Ｒ−ＣＣＨ（Ｒ２はＲＣＨ２ＣＨ２に相当する。）の試薬を用いて、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の標準的な条件を用いて、そして好ましくはアルキン誘導体、Ｒ−ＣＣＨを用いて、ＮＥｔ３等の適切な塩基の存在下、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド等の適切なパラジウム触媒の存在下、ヨウ化銅（Ｉ）等の適切な銅触媒の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、そしてＲＴにて、２工程の手順で、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することもできる。第二工程においては、ラニーニッケル等の適切な触媒の存在下、ＭｅＯＨ等の適切な溶媒中で、水素雰囲気下、好ましくはＲＴ付近の温度にて、三重結合を単結合に還元することにより、得られた中間体を式ＩＩの化合物に変換することができる。]
[0146] ]
[0147] また、式ＩＩの化合物は、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＡＴＵ，等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、任意にＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中で、好ましくはＲＴ付近の温度にて、式ＩＩＩの化合物を式ＶＩの化合物とカップリングすることにより、スキーム２ａに記載の通りに製造することができる。]
[0148] 式ＩＩＩの化合物の製造
ｎが１であり、Ｖが結合を表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３に要約したルートを用いて製造することができる。]
[0149] ]
[0150] 式ＶＩＩＩの化合物は、Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ又はＢｏｃ−３−ヨード−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅを出発物質として、３工程で得ることができる：Ａｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、還流下でＰ（ＯＥｔ）３を用いて）を行い、次いで、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適切な有機溶媒と水の混合物中のＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な条件を用いたけん化反応を行い；最後に得られた酸中間体を、式ＩＩの化合物の合成（スキーム２ａを見よ。）に対して記載した方法のような標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＶＩＩの化合物とカップリングする。次いで、当業者によく知られたＢｏｃ基の除去のための標準的な酸性条件を用いて、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。]
[0151] ｎが２である、Ｖが結合を表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ａに要約したルートを用いて製造することができる。]
[0152] ]
[0153] まず、Ｌ−ホモセリン又はＤ−ホモセリンの窒素原子を、当業者に既知の標準的な条件を用いて、Ｚ基で保護する。得られた分子のジシクロヘキシルアミン塩を製造し、そしてＲＴ付近の温度にて、ＤＭＦ中ＭｅＩを用いてメチルエステルを形成する。次いで、ヒドロキシ官能基を、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、好ましくは０℃とＲＴの間にて、ＰＰｈ３及びＣＢｒ４等の標準的な条件を用いて臭化物で置換する。式ＩＸの化合物を得るための次の３工程は、式ＶＩＩＩの化合物の合成に対して既に記載したような条件（スキーム３を見よ。）を用いて行われる。次いで、当業者に既知の標準的な条件（例えば、ＥｔＯＨ中Ｐｄ／Ｃを用いた水素化）を用いて、Ｚ保護基を開裂して式ＩＩＩの化合物が得られる。]
[0154] ｎが０であり、Ｖが結合を表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｂに要約したルートを用いて製造することができる。]
[0155] ]
[0156] 式Ｘの化合物は、購入可能な（ｄｌ）−Ｚ−α−ホスホノグリシントリメチルエステルを出発物質として、２工程で得ることができる：けん化反応は、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適切な有機溶媒と水の混合物中のＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な条件を用いて行われる；得られた酸中間体を、式ＩＩの化合物の合成（スキーム２ａを見よ。）に対して記載した方法のような標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＶＩＩの化合物とカップリングする。次いで、当業者に既知の、Ｚ基の除去のための標準的な条件（例えば、ＥｔＯＨ中Ｐｄ／Ｃを用いた水素化）を用いて、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。]
[0157] ｎが３であり、Ｖが結合を表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｃに要約したルートを用いて製造することができる。]
[0158] ]
[0159] Ｃｂｚ−（Ｌ）−Ｇｌｕ−ＯＭｅ又はＣｂｚ−（Ｄ）−Ｇｌｕ−ＯＭｅは、Ｎ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくは約−１５℃にて、例えばクロロギ酸エステル試薬を用いて酸を混合無水物に変換し、次いで、混合無水物を、ＭｅＯＨの存在下、約−１５℃の温度にて、ＮａＢＨ４等の適切な還元剤を用いて還元することにより、それぞれのアルコールに還元することができる。ヒドロキシ官能基は、イミダゾール、ＰＰｈ３及びＩ２等の標準的な条件を用いて、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中で、好ましくは０℃とＲＴの間にて、ヨウ化物により置換することができる。式ＸＩの化合物を得るための次の３工程は、式ＶＩＩＩの化合物の合成に対して既に記載したような条件（スキーム３を見よ。）を用いて行うことができる。次いで、当業者に既知の、Ｃｂｚ基の除去のための標準的な条件（例えば、ＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃを用いた水素化）を用いて、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。]
[0160] ｎが１であり、Ｖがフェニルを表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｄに要約したルートを用いて製造することができる。]
[0161] ]
[0162] Ｂｏｃ保護（Ｌ）−ヨードフェニルアラニン誘導体は、購入可能でない場合には、当業者に既知の標準的な条件を用いて、（Ｌ）−ヨードフェニルアラニン化合物から製造することができる。まず、Ｂｏｃ保護（Ｌ）−ヨードフェニルアラニン誘導体の酸官能基を、当業者に既知の標準的な条件を用いて、エチルエステルの形成により保護する。次いで、このように得られた化合物は、亜リン酸ジエチル、ＮＥｔ３等の適切な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の適切なパラジウム触媒の存在下、ＭｅＣＮ又はトルエン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは還流温度付近に加熱して、ホスホン酸ジエチル誘導体に変換することができる。式ＩＩＩの化合物を得るための次の３工程は、スキーム３において、式ＩＩＩの化合物の合成に対して既に記載したような条件を用いて行うことができる。]
[0163] ｎが１であり、Ｖがフェニルを表し、かつｍが１である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｅに要約したルートを用いて製造することができる。]
[0164] ]
[0165] 購入可能な３−［４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−フェニル］−（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸を、式ＩＩの化合物の合成（スキーム２ａを見よ。）に対して記載した方法のような標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＶＩＩの化合物とカップリングする。カップリング反応の後処理の間に、Ｆｍｏｃ基を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて開裂し、式ＩＩＩの化合物を得る。]
[0166] ｎが０であり、Ｖがフェニルを表し、かつｍが０である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｆに要約したルートを用いて製造することができる。]
[0167] ]
[0168] 式ＩＩＩの化合物は、スキーム３ｄにおいて、式ＩＩＩの化合物の合成に対して既に記載したような条件を用いて、購入可能なＤＬ−ブロモ−フェニルグリシンを出発物質として、６工程で製造することができる。]
[0169] 式ＩＶの化合物の製造
式ＩＶの化合物は、国際公開公報第２００６／１１４７７４号に記載のルートを用いて製造することができる（一般的製造ルートの、スキーム４ａの式ＩＶの化合物の製造を見よ。）。]
[0170] 式ＶＩの化合物の製造
式ＶＩの化合物は、下記のスキーム４に示す反応を用いて製造することができる。]
[0171] ]
[0172] 式ＩＶの中間体は、式Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２の試薬（Ｒは水素又はアルキルである。）を用いて、Ｗが結合である式ＩＩの化合物の合成（スキーム２を見よ。）に対して記載したようなＳｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件を用いて、Ｗが結合である式ＶＩの化合物に変換することができる。また、式ＩＶの中間体は、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの芳香族置換反応により、Ｗが−ＮＲ３−である式ＩＩの化合物の合成（スキーム２を見よ。）に対して記載したような条件を用いて、Ｗが−ＮＲ３−である式ＶＩの化合物に変換することができる。]
[0173] 式ＶＩＩの化合物の製造
式ＶＩＩの化合物は、国際公開公報第２００６／１１４７７４号に記載のルートを用いて製造することができる（一般的製造ルートの、スキーム５及び５ａの式Ｖの化合物の製造を見よ。）。]
[0174] 本発明の特定の態様を以下の実施例に記載するが、これらは本発明をより詳しく説明するためのものであり、いかなる意味においても、その範囲を限定するものではない。]
[0175] 使用された定性分析法：
１Ｈ−ＮＭＲ：ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｃｋｅｒ Ａｖａｎｃｅで測定した。]
[0176] ＬＣ−ＭＳ保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ。Ａｑ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ）が用いられた。２種類の溶出溶媒は次の通りである；溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出速度は４．５ｍｌ／分であり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する。（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）。]
[0177] ]
[0178] ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０６％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０６％ギ酸。溶出速度は３ｍｌ／分であり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する。（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：]
[0179] ]
[0180] ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．１％濃アンモニア水溶液；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出速度は４．５ｍｌ／分であり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する。（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：]
[0181] ]
[0182] 使用した分取用ＬＣ−ＭＳ法：
分取用ＬＣ−ＭＳによる精製は、関連する実施例に他の記載が無い限り、下記の一般的条件を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラムを用いて行った。]
[0183] Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラム（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘ ５０ｘ２１．２ｍｍ）又はＸ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ（登録商標）、１０ｕ ３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝水＋１％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋１％ギ酸。溶出速度は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラムについては５０ｍＬ／分、そしてＸ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）カラムに対しては１００ｍＬ／分であった。溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：]
[0184] ]
[0185] ]
[0186] ]
[0187] ]
[0188] ]
[0189] ＣＣにたいして使用した固定相：
ＣＣによる精製は、他の記載がない限り、シリカゲルを用いて行った。逆相については、ＢｉｏｔａｇｅのＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｃ１８を使用した。]
[0190] 実施例１：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：]
[0191] １．１． （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ（９．４ｇ）を、亜リン酸トリエチル（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物を、１３０℃で一晩加熱し、そして蒸発乾固して、黄色の油状物（８．３７ｇ）を得た。化合物を、さらに精製することなく、次の工程で用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．０９。]
[0192] １．２． （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸：
水酸化リチウム水和物の水溶液（５ｍＬ中２．０７ｇ）を、中間体１．１（８．３７ｇ）のＴＨＦ（９９ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そしてＤＣＭと１Ｍ ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を添加した。相を分離し、そして水相を、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、５．８ｇの所望の生成物を白色の粉末として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．１３。]
[0193] １．３ ４−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＨＯＢＴ水和物（９８ｍｇ）とＥＤＣＩ塩酸塩（１２３ｍｇ）を、中間体１．２（２００ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ）の、ＴＨＦ／ＤＣＭ（０．６ｍＬ／２．４ｍＬ）中の溶液に添加した。ＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した後、１−エトキシカルボニルピペラジン（９７ｍｇ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて一晩続けた。ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に添加し、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ２５／１への勾配）で精製した。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂（１９４ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．０５。]
[0194] １．４． ４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
中間体１．３（１９２ｍｇ）を、ＥＡ（０．２ｍＬ）とジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（０．４ｍＬ）中に溶解した。反応混合液を、ＲＴにて４．５ｈ攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂（１９９ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．０４。]
[0195] １．５． （Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．５ｇ）を、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１０ｇ）とＮＥｔ３（３２ｍＬ）の、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の溶液に少しずつ添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。水を添加し、そして有機相を分離した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、所望の化合物（２１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．４３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、４Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；１．９３（ｍ、２Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。]
[0196] １．６． （Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．５（２２ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＨ（７．７ｇ、鉱油中の５５％分散液）を少しずつ添加した。反応混合液をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌し、０℃に冷却し、そしてＭｅＩ（１１ｍＬ）を滴下した。攪拌を、ＲＴにてさらに２ｈ続けた。水とエタノールアミン（１４ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを１５ｍｉｎ攪拌した。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、黄色の油状物（２７．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．４４（ｍ、４Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）；１．９９（ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｓ、９Ｈ）。]
[0197] １．７． （Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン塩酸塩：
中間体１．６（２７．５ｇ）を、ＥＡ中１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＥＡ中３Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中に取り、そして化合物を沈殿させた。懸濁液を１ｈ攪拌し、ろ過し、そして粉末をＥｔ２Ｏで洗浄した。ＨＶ乾燥により所望の塩酸塩（１３．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．８４（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）；４．１０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、４Ｈ）；３．３３（ｓ、３Ｈ）；２．１９（ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｍ、１Ｈ）。]
[0198] １．８． ６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１４．３ｇ；国際公開公報第２００６／１１４７７４号、実施例２４、中間体２４．３に記載の通りに製造。）、中間体１．７（１０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２３ｍＬ）を、ＴＨＦ（１９１ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を６０℃にて４８ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。水相をＤＣＭで洗浄し、そして合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物のＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）により、所望の化合物（１３．２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．４２。]
[0199] １．９． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１．８（１３５ｍｇ）の、ＴＨＦ／ＤＣＭ（０．４ｍＬ／１．６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０９ｍＬ）、ＨＯＢＴ水和物（８３ｍｇ）及びＥＤＣＩ塩酸塩（１０４ｍｇ）を順番に添加した。ＲＴにて５ｍｉｎ攪拌した後、中間体１．４（１９４ｍｇ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて一晩続けた。ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に添加し、そして相を分離した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡ／ＭｅＯＨ １００／１からＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１への勾配）で精製した。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂（１３１ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６．９５。]
[0200] １．１０． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１．９（１２９ｍｇ）の無水ＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリメチルシリルブロミド（０．５１６ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＲＴに温め、そして完了までＲＴにて攪拌した。水（１ｍＬ）を添加した。ＲＴにて３ｈ攪拌した後、水を添加し、そして混合物を、ＤＣＭで５回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液：水／ＴＦＡ１００／１からＭｅＣＮ／ＴＦＡ １００／１への勾配）で精製した。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物を無色の樹脂（９４ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．９７。]
[0201] 実施例２： ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
２．１． ４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−ベンジル−ピペラジン（１．９７ｍｌ）とＮＥｔ３（１．９ｍＬ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルクロロギ酸エステル（１．４７ｍｌ）を添加した。混合物をＲＴにて２ｈ攪拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、黄色の油状物（３．１３ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７．４２。]
[0202] ２．２．ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体２．１（３．１ｇ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中で、Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ、５％、４８０ｍｇ）を用いて２４ｈ水素化した。混合物を、セライトを通してろ過し、そして溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥により、所望の化合物を、薄黄色の液体（２．０４ｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋：２２６．３９。]
[0203] ２．３． ４−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２で置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．１８。]
[0204] ２．４． ４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩：
中間体１．３を中間体２．３で置き換えて、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．０８。]
[0205] ２．５． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体１．４を中間体２．４で置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７５．１４。]
[0206] ２．６． ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体１．９を中間体２．５で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．９６。]
[0207] 実施例３： ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：]
[0208] ３．１． （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅをＢｏｃ−３−ヨード−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅで置き換えて、実施例１、工程１．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．３２。]
[0209] ３．２． （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸：
中間体１．１を中間体３．１で置き換えて、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．２９。]
[0210] ３．３． ４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１．２を中間体３．２で置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．２１。]
[0211] ３．４． ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
中間体１．３を中間体３．３で置き換えて、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．１２。]
[0212] ３．５． ４−（（Ｓ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１．４を中間体３．４で置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４７．２３。]
[0213] ３．６． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１．９を中間体３．５で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をＣＣ（溶出液：ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．１８。]
[0214] 実施例４： ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：]
[0215] ４．１． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸：
Ｈ−Ｈｓｅ−ＯＨ（３ｇ）の、ジオキサン／２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ／２５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ベンジルクロロギ酸エステル（４ｍＬ）を、１５ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして水性残渣をＥｔ２Ｏで抽出し、そして２Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化した。水相をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、所望の生成物を白色の粉末（４．１３ｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．３６。]
[0216] ４．２． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ジシクロヘキシルアミン塩：
中間体４．１（８．９ｇ）の、ＥｔＯＨ（７７ｍＬ）中の溶液に、ジシクロヘキシルアミン（７ｍＬ）を滴下した。溶媒を除去し、そして白色の粉末をＥｔ２Ｏに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして白色の固体（１２．１ｇ）を真空乾燥した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。]
[0217] ４．３． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル：
ＭｅＩ（２．１ｍＬ）を、中間体４．２（１２．１ｇ）の無水ＤＭＦ（１９６ｍＬ）中の懸濁液に滴下した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。さらに１当量のＭｅＩを添加し、そして６ｈ攪拌した後、さらに２当量を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、そして溶媒を除いた。残渣をＥＡ／水中に取り、そして有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（Ｅｔ２Ｏ）で精製して、所望の化合物を無色の樹脂（４．２ｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．３０。]
[0218] ４．４． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−酪酸メチルエステル：
樹脂上のＰＰｈ３（１．６ｍｍｏｌ／ｇ、１２．４ｇ）を、中間体４．３（２．４ｇ）とＣＢｒ４（６．７ｇ）の、無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ攪拌し、そしてＲＴに温めた。樹脂をろ過し、そして溶液を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／３）で精製して、所望の化合物を無色の樹脂（１．７ｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．８９。]
[0219] ４．５． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−酪酸メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅを中間体４．４で置き換えて、実施例１、工程１．１と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／３から１／０へ）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．２４。]
[0220] ４．６． （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−酪酸：
中間体１．１を中間体４．５で置き換えて、実施例１、工程１．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．３６。]
[0221] ４．７． ４−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１．８を中間体４．６に置き換え、中間体１．４を１−エトキシカルボニルピペラジンに置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ）で２回精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．２４。]
[0222] ４．８． ４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体２．１を中間体４．７に置き換えて、実施例２、工程２．２と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、ＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．３２。]
[0223] ４．９． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体４．８に置き換え、中間体１．２を中間体１．８に置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をＣＣ（溶出液：ＨｅｐｔからＥＡへの勾配、次いでＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ １／１への勾配）、次いで分取用ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ３０／１）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６０．３０４。]
[0224] ４．１０． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１．９を中間体４．９で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．０３。]
[0225] 実施例５：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：]
[0226] ５．１． ４−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体１．８を中間体４．６に置き換え、中間体１．４を中間体２．２に置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡ／ＭｅＯＨ １０／１からＥＡ／ＭｅＯＨ １／１への勾配、次いでＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ９５／５への勾配）により２回精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．２９。]
[0227] ５．２． ４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体２．１を中間体５．１に置き換えて、実施例２、工程２．２と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、ＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．１８。]
[0228] ５．３． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体５．２で置き換え、中間体１．２を中間体１．８で置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて本化合物を製造した。しかしながら、粗生成物をＣＣ（溶出液：ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１への勾配）により精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８９．２４。]
[0229] ５．４． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体１．９を中間体５．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３．１３。]
[0230] 実施例６：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：]
[0231] ６．１． ４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体１．２を中間体３．２に置き換え、１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２に置き換えて、実施例１、工程１．３と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．２６。]
[0232] ６．２． ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル塩酸塩：
中間体１．３を中間体６．１で置き換えて、実施例１、工程１．４と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．１８。]
[0233] ６．３． ４−（（Ｓ）−３−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体１．４を中間体６．２で置き換えて、実施例１、工程１．９と類似の方法を用いて本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７５．１３。]
[0234] ６．４． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体１．９を中間体６．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（溶出液：ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １／１への勾配）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．１２。]
[0235] 実施例７： ４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：]
[0236] ７．１． ４−［（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（３３４ｍｇ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（８１５ｍｇ）、中間体５．２（５８０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６８ｍＬ）を添加した。この溶液をＲＴにて２４ｈ攪拌した。それをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、１Ｍ ＮａＨＳＯ４及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ／アセトン１／０から６／３へ）で精製して、所望の生成物を茶色がかったフォーム（６８０ｍｇ）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．９６。]
[0237] ７．２． ４−｛（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
ピラゾール（７μＬ）を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、５．３ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。懸濁液をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌し、そして中間体７．１（５５ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物をＲＴにて４８ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離し、そして有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、粗製化合物（３０ｍｇ）を得た。さらなる精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５６．３５。]
[0238] ７．３． ４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体１．９を中間体７．２で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９９．９６。]
[0239] 実施例８：４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：]
[0240] ８．１． ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
ピラゾールを４−メチルピラゾールで置き換えて、実施例７、工程７．２と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７０．４０。]
[0241] ８．２． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体１．９を中間体８．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１３．９４。]
[0242] 実施例９：４−［（Ｓ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−ホスホノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：]
[0243] ９．１． ４−［（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスホリル）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
ピラゾールを（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランに置き換えて、実施例７、工程７．２と類似の方法を用いて本化合物を製造したが、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７５．９１。]
[0244] ９．２． ４−［（Ｓ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−ホスホノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
中間体１．９を中間体９．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．９７。]
[0245] 実施例１０：４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：]

权利要求:

請求項1
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩：式中Ｒ１は、未置換であるか、又は、１〜３個の置換基によって置換された（好ましくは、未置換であるか、又は、１又は２個の置換基によって置換された、より好ましくは未置換であるか、又は、１個の置換基によって置換された、そして最も好ましくは未置換の）フェニルを表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され；Ｗは結合を表し、かつＲ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＷは−Ｏ−を表し、かつＲ２は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又はＷは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は水素又はアルキルを表すか；又はＷは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子と共に４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、Ｒｙは水素又はアルキルを表し；又はＷは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素原子と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル環を形成し、当該環はアルキル基によって（特にメチル基によって）置換されていてもよく；Ｒａは、水素又はメチルを表し；Ｒｂは、水素又はメチルを表し；Ｒ４は、アルコキシを表し；ｎは、０、１、２又は３を表し、Ｖは結合を表し、かつｍは０を表すか；又はｎは、０又は１を表し、Ｖはフェニルを表し、かつｍは０を表すか；又はｎは１を表し、Ｖはフェニルを表し、かつｍは１を表し；Ｒ５とＲ８は同一であり、それぞれヒドロキシ、未置換のフェニルオキシ、未置換のベンジルオキシ、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、基−Ｏ−（ＣＨＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、基−ＮＨ−（ＣＨＲ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９又は基−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又はＲ５はヒドロキシ又は未置換のフェニルオキシを表し、かつＲ８は、基−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ９を表すか；又はＰ（Ｏ）Ｒ５Ｒ８は下記の構造から選択される基を表し、（式中、矢印は、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す。）；ｑは、１又は２を表し；Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は未置換の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し；Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、未置換のフェニル又は未置換のベンジルを表し；Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す。
請求項2
Ｖが結合を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項3
Ｖがフェニルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項4
Ｖが結合を表す場合には、ｍが０を表し、そしてｎが１、２又は３を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項5
Ｒ１が未置換のフェニルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項6
Ｗが結合を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項7
Ｗが−Ｏ−を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項8
Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２がアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニルアルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表すか；又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここでＲｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙはアルキルを表し、又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素原子とともに、未置換であるか、又は１個のアルキル基によって置換されていてもよいピラゾリル環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項9
Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項10
Ｒ５とＲ８が同一であり、そしてヒドロキシを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項11
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［（Ｓ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−ホスホノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｓ）−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｓ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ホスホノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−エチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［（Ｒ）−２−（｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［（Ｒ）−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスホノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスホノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−４−［ビス−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−４−（ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−４−｛ビス−［（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシ］−ホスホリル｝−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−［ビス−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−｛ビス−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−エトキシ］−ホスホリル｝−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−イソブチリルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−プロピオニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ビス−イソブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−ホスホノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項12
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスホノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（３−メトキシメチル−アゼチジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［（Ｓ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスホノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（４−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（３−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−（２−ホスホノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−｛（Ｒ）−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスホノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−３−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−オキソー４−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル−ホスホン酸ジアミド；４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ビス−プロピオニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；Ｎ，Ｎ’−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（メトキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニルプロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−プロピル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−メトキシカルボニルフェニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（プロピルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（イソプロピルオキシカルボニルメチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−エトキシカルボニル−プロプ−２−イル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；４−（（Ｒ）−３−（ビス−メトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ビス−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−エチルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−イソプロピルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−［ビス−（１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ジフェノキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−［ビス−（５−メチル−２−オキソー［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−［ビス−（３−オキソー１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イルオキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−［ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシ）−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エチル］−Ｏ−フェニル−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸アミド；４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−オキソー２λ５−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（８−メチル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（８−イソプロピル−２−オキソー４Ｈ−２λ５−ベンゾ［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（８−メトキシ−２−オキソー１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ５−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスフィニン−２−イル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソー［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ビス−ベンジルオキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（アセトキシメトキシ−ヒドロキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（（Ｓ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（（Ｓ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；４−（（Ｓ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（（Ｒ）−３−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（（Ｓ）−３−［４−（ビス−ブチリルオキシメトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−４−［２−｛（Ｓ）−［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソー３−（４−エトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル−ホスホン酸ジアミド；及び４−（（Ｓ）−３−［４−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスホリル）−フェニル］−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
請求項13
医薬としての、請求項１〜１２のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
請求項14
請求項１〜１２のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、１又は２以上の及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
請求項15
血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
請求項16
血管閉塞性疾患の治療のための、請求項１〜１２のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。